瓦里安也在运用的FLASH放疗：从临床前愿景到首例人体治疗
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关注目前被广泛热议的FLASH放疗是指应用极高剂量率(约≥50 Gy/s)照射的放疗方式，在保证肿瘤治疗疗效的同时可极大减少对正常组织的损伤。其优势已在不同的临床前应用研究中得到了证实，首例FLASH人体治疗也于近期成功开展。放疗界巨头瓦里安曾在2018年10月的北放上宣布采用此技术。
MD安德森癌症中心放射物理系助理教授Dr. Julianne Pollard-Larkin做了题为《FLASH光子：物理的一小步，癌症治疗的一大步》的演讲。她表示，FLASH效应于1959年被首次观察到；1971年，研究者发现高剂量率电子束会引发组织缺氧；2014年的一篇报道揭示了小鼠的正常组织和肿瘤组织对高剂量率照射的差异性反应；2014年，FLASH效应更名为FLASH放疗(FLASH radiotherapy)。
2018年的一项研究表明，接受3600 Gy/min胸部照射的小鼠比接受1.8 Gy/min常规放疗小鼠的肺纤维化减少了70%，并且每个时间节点的研究均表明极高的剂量率可显著减少纤维化的发生。
小鼠肺部肿瘤的早期研究显示，FLASH放疗只对肿瘤具有毒性，对正常组织却没有危害，基本不会产生“双刃剑”效果。另一项研究显示，小鼠在经过全脑超高剂量率照射后，其记忆没有受到影响。对于更大的哺乳动物，如6只天生罹患鼻癌的实验猫，FLASH放疗延长了它们的无进展生存期，并可对小型猪的受照射皮肤起到一定的保护作用。
那么，FLASH剂量是怎样输送的呢？一些研究应用了PMB-Alcen公司的Oriatron eRT6加速器——可输出高达200 Gy/s超高剂量率电子束的实验用直线加速器，但并非每家中心都配备了Oriatron eRT6加速器。Dr. Pollard-Larkin改装了一台停用的直线加速器用于输出FLASH剂量，包括移除安全系统，调试20 MeV板以及制作一个微型电离室和成像设备的支架，最终测量到的剂量率范围在40~60 Gy/s之间。
对于FLASH放疗的原理，其生物学机制非常复杂，专家学者们也提出了各种各样的观点。一种可能是极高的剂量率照射会将所有组织中的内源性氧气转化成活性有机物，并且正常组织能够比肿瘤更有效地清除这种活性物质。另一种观点是FLASH照射会导致组织瞬时缺氧，且由于肿瘤和正常组织之间的氧张力差，正常组织能够优先得到保护。
当研究人员努力解释FLASH放疗的确切机制时，实现其临床转化的工作也在同时进行，面临的挑战之一是缺乏实施FLASH放疗的系统。Dr. Pollard-Larkin指出，深部肿瘤需要应用非常高能量的电子、X射线或质子FLASH放疗。“我们还需要开发出一套综合性剂量监测系统，”她补充道，“当输送如此高的剂量率时，安全尤为重要。”
Dr. Pollard-Larkin总结说，FLASH放疗具有应用潜力，尤其是其30~80%的保护效应。“FLASH放疗在临床上是经济实用的，尤其对于中低收入国家的医院来说，”她解释说，“FLASH放疗可减少分次数，为患者提供更好的生活质量。我认为，FLASH放疗是2020年癌症治疗技术的重大突破之一，我们要一起合作推动这项技术的发展。”
宾夕法尼亚大学医学物理系主任董雷教授针对应用质子束的FLASH技术进行了展望，这项技术可为深层肿瘤提供新的治疗选择。他指出，笔形束扫描质子治疗中，剂量会被包裹进一个致密的束点中，因此会产生相对较高的剂量率。
董雷教授检测了获得超高剂量率对质子治疗系统的要求。对于直径为1 cm的200 MeV笔形束斑，估算治疗头的22 nA束流会产生100 Gy/s的剂量率。但是由于束流传输需求并实现5x5 cm大小的照射野，产生100 Gy/s剂量率需要将治疗头的流强提升至600 nA。
董雷教授回顾了不同质子治疗机构开展质子FLASH研究的现状。例如，法国居里研究所的研究人员改装了一套临床用治疗系统，并开展了实验动物的质子FLASH照射。他们通过一个脊形过滤器和高强度电流监测系统优化了单散射系统。对于12×12 mm的照射野，该装置在138~198 MeV能量之间获得了超过40 Gy/s的剂量率。
董雷教授及其同事正在应用连接质子束流的图像引导小动物X射线照射装置研究小鼠的质子FLASH治疗结果。研究人员应用7.5 Gy的剂量、以1 Gy/s或75 Gy/s剂量率对小鼠进行全身照射。“我们观察到和传统的照射相比，FLASH照射具有更优的生存率，证明正常组织受到了保护，”董雷教授解释道。他特别指出，由于装置的高剂量率，平行板室的剂量学比圆柱电离室更好。
马里兰大学的团队也进行了类似的研究，并比较了1 Gy/s和40 Gy/s小鼠胸部照射的不同结果。他们观察到40 Gy/s照射使小鼠肺部纤维化减少了30%，同时降低了皮炎发生率并且提高了整体生存率。
对于质子FLASH的人体治疗，目前的研究还处于空白。质子FLASH治疗如何才能应用到临床？董雷教授指出，首先，需要额外的治疗室屏蔽措施。由于高能量束流具有超高剂量率，质子束可能不仅停留在患者体内。好的方面是，这消除了射程不确定的问题。
董雷教授在总结时重申，尽管生物学效应仍然不明确，质子FLASH治疗在动物实验中显示了对正常组织的重要保护作用。剂量率将成为重要的QA问题，同时治疗计划需要加入机器传输信息(machine delivery information)。
最后，斯坦福大学医学中心放射肿瘤学系Billy W Loo Jr教授对FLASH放疗的临床应用进行了展望，并介绍了斯坦福团队开展的临床前工作。研究人员定制了一台临床用直线加速器，用来产生高流强的电子束，且不将其转化为光子。
团队重新配置的系统可输出0.1~300 Gy/s的剂量率，并进行了小鼠全脑照射以及检测FLASH照射的认知保护效应。Loo教授说：“和其他团队的结果相似，我们发现FLASH照射具有和对照组类似的神经认知结果，但传统照射却导致了很明显的功能损伤。”
Loo教授还介绍了应用16 MeV FLASH电子束进行全腹照射的研究工作。“在正常的小鼠身上，我们看到传统剂量率照射会对胃肠功能造成损伤，但FLASH照射不会影响该功能。”对于患有肿瘤的小鼠，这两种剂量率照射杀伤肿瘤的效果相似。迟发效应方面，应用非致命剂量进行腹部照射一年后，两只接受传统照射的小鼠发生了照射诱导的癌症，但FLASH照射组无小鼠发生照射诱导的癌症。
在进一步的研究中，团队发现，皮下肿瘤小鼠在FLASH照射后自发性肺部转移的发生率降低，表明远端部位可能产生了免疫效应，因此Loo教授提出可能发生了“FLASH scopal”效应。
Loo教授介绍了首例人体FLASH放疗的报道。瑞士洛桑大学的研究人员为一例75岁广泛扩散的皮肤T细胞淋巴瘤患者实施了治疗。患者在过去10年间经历了110多次对不同病灶的局部放疗，虽然能够较好地控制肿瘤，但皮肤毒性反应严重。
在这项研究中，团队用一台Oriatron直线加速器在90 ms内对3.5 cm宽的溃疡病灶输送了15 Gy的剂量，患者在治疗过程中完全没有感觉。治疗后第15天，肿瘤开始愈合；断层扫描结果显示，治疗区域的皮肤表面增厚，但真皮层和表皮层的交界面没有被破坏。5个月后，患者的肿瘤被完全治愈，并且未出现毒性反应。
Loo教授说：“这些研究结果非常有趣。尽管不是结论性的结果，但表明了人体FLASH放疗的有效性，并显示了实施FLASH放疗的临床可行性。”
这项研究同样证实了应用现有临床前治疗系统为患者实施FLASH放疗的技术可行性。Loo教授指出，电子束可以治疗浅表靶区，笔形束质子治疗可用于小体积的病灶；但FLASH放疗仍需要新的技术来治疗更普遍的肿瘤患者。
Loo教授表示，目前最快的放疗技术输出25Gy剂量仅需约3分钟，这已经非常快了，但和肿瘤的运动速度相比还有很大差距。最终的运动管理策略是“冻结”所有的肿瘤运动。
为了实现这个目标，Loo教授及其同事正在开发PHASER直线加速器，这是一套紧凑型高能效的放射传输系统，可以在1 s内完成一个分次的照射，比SABR (立体定向放疗)快300倍，足够冻结肿瘤的运动。Loo教授说，这是60年来直线加速器设计的首个基础性革新，将成为FLASH放疗应用于临床的平台。
来源：质子中国
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